然而，生物體的大腦與外部世界的“互動(dòng)”遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止上述的簡(jiǎn)單信息交換?？茖W(xué)家早已發(fā)現(xiàn)，大腦的某些功能會(huì)在外界刺激的影響下發(fā)生改變，即大腦具有可塑性。例如，普通人經(jīng)過(guò)訓(xùn)練，逐漸能夠分辨出原來(lái)不能分辨的色彩、形狀、味道或質(zhì)地。同樣，人也能夠通過(guò)學(xué)習(xí)獲得一些永久的技能，比如說(shuō)某種語(yǔ)言、騎自行車(chē)或者彈鋼琴。對(duì)這些技能的學(xué)習(xí)往往具有一定的“關(guān)鍵期”，錯(cuò)過(guò)了這個(gè)關(guān)鍵期之后，學(xué)習(xí)的效果會(huì)顯著下降，甚至是根本學(xué)不會(huì)。大腦的這些可塑的特性提示，腦中神經(jīng)元的相互聯(lián)接狀態(tài)——也就是那些負(fù)責(zé)感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、記憶、情緒的神經(jīng)環(huán)路——并非一成不變，而是不斷地在來(lái)自外界刺激的“調(diào)教”下進(jìn)行修正、重塑。正如人們所能觀察到，即便是在基因水平上完全相同的同卵雙胞胎，也會(huì)發(fā)展出擁有不同能力、個(gè)性和情感的獨(dú)立個(gè)體，提示他們腦中神經(jīng)環(huán)路的聯(lián)接狀態(tài)是不同的。換而言之，正是來(lái)自外界的不同經(jīng)歷和生活體驗(yàn)把我們塑造成了一個(gè)個(gè)獨(dú)特的個(gè)體。然而，這種塑造作用是如何發(fā)生的，或者用神經(jīng)科學(xué)的術(shù)語(yǔ)描述，外界刺激如何影響神經(jīng)環(huán)路的形成與可塑性，一直是神經(jīng)科學(xué)家苦苦探尋但卻尚未完全解答的問(wèn)題。

　　前面提到，神經(jīng)元之間的信息傳遞通過(guò)突觸實(shí)現(xiàn)，因此突觸也可以被看作是神經(jīng)環(huán)路的基本節(jié)點(diǎn)。大腦中絕大部分的興奮性突觸位于神經(jīng)元的樹(shù)突上，并且由兩部分構(gòu)成：負(fù)責(zé)傳出信息的是來(lái)自上一級(jí)神經(jīng)元的軸突末端，而負(fù)責(zé)接收信息的是下一級(jí)神經(jīng)元樹(shù)突上一種“棘刺”狀的凸出結(jié)構(gòu)，被稱作“樹(shù)突棘”。這些樹(shù)突棘最初是由被稱為“現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)之父”的十九世紀(jì)西班牙神經(jīng)解剖學(xué)家Santiago Ramón y Cajal用手繪的方式記錄與描述（圖1）。而樹(shù)突棘做為突觸后的主要結(jié)構(gòu)進(jìn)行神經(jīng)信息傳遞的功能在二十世紀(jì)中晚期才通過(guò)電鏡、電生理、光學(xué)成像等方法得以驗(yàn)證。通過(guò)分析神經(jīng)元上樹(shù)突棘的數(shù)量與形狀，科學(xué)家可以估算出神經(jīng)環(huán)路中聯(lián)接的多少與強(qiáng)弱。研究發(fā)現(xiàn)，樹(shù)突棘的數(shù)量在出生后早期急速增加，提示在幼年期的發(fā)育過(guò)程中神經(jīng)元之間形成大量的突觸聯(lián)接。有趣的是在個(gè)體經(jīng)由青春期逐漸進(jìn)入成年期的過(guò)程中，樹(shù)突棘的總數(shù)量反而顯著減少，也就是說(shuō)已形成的聯(lián)接會(huì)被“修剪”，使整個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的聯(lián)接更加精確（圖2）。這一“樹(shù)突棘修剪”過(guò)程對(duì)大腦的正常功能至關(guān)重要，在例如孤獨(dú)癥、精神分裂癥等發(fā)育性神經(jīng)系統(tǒng)疾病中均發(fā)現(xiàn)了樹(shù)突棘修剪的異常。然而，關(guān)于什么分子機(jī)制調(diào)控了這一修剪過(guò)程，并在修剪過(guò)程中決定了樹(shù)突棘的不同命運(yùn)——被修剪掉或者得以存活——我們依然所知甚少。這些正是中國(guó)科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所于翔研究組感興趣的科學(xué)問(wèn)題。

　　圖1：西班牙著名的神經(jīng)生物學(xué)家Santiago Ramóny Cajal(1852-1934)與其手繪的小腦浦肯野神經(jīng)元以及不同形態(tài)的樹(shù)突棘。圖片引自參考文獻(xiàn)[1]。

　　圖2：A：四種樹(shù)突棘類(lèi)型和偽足的形態(tài)示意圖。B：正常發(fā)育過(guò)程中(黑線)以及孤獨(dú)癥(粉色)、精神分裂癥(綠色)、阿爾茨海默癥(藍(lán)色)等疾病狀態(tài)下，腦內(nèi)樹(shù)突棘數(shù)量的變化。圖片引自參考文獻(xiàn)[1]。

　　小鼠的觸須是一種非常發(fā)達(dá)的感覺(jué)器官。小鼠的覓食、探索、感知危險(xiǎn)以及其他日常活動(dòng)都有賴于其觸須的感覺(jué)輸入。因此，于翔研究組利用與小鼠觸須感覺(jué)對(duì)應(yīng)的大腦感覺(jué)區(qū)域——桶狀皮層——作為模型嘗試解答上述問(wèn)題。他們首先發(fā)現(xiàn)該腦區(qū)在發(fā)育過(guò)程中的樹(shù)突棘修剪受觸須感覺(jué)經(jīng)驗(yàn)的雙向調(diào)控，并且與樹(shù)突棘形態(tài)的成熟度協(xié)同變化——通過(guò)豐富環(huán)境飼養(yǎng)增加小鼠的感覺(jué)輸入能夠同步加速樹(shù)突棘的修剪與其形態(tài)的成熟，而剪除觸須則同時(shí)阻止這兩個(gè)過(guò)程的進(jìn)行。他們據(jù)此推測(cè)樹(shù)突棘的修剪與成熟是由同一種競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制所介導(dǎo)：相鄰的樹(shù)突棘會(huì)競(jìng)爭(zhēng)胞內(nèi)的某種分子資源，獲勝的樹(shù)突棘得以存留下來(lái)并走向成熟，而失敗的一方則接受被修剪的懲罰。

　　那么這種分子資源到底是什么？在探尋這種分子資源的真實(shí)身份的過(guò)程中，一類(lèi)獨(dú)特的分子，cadherin/catenin細(xì)胞粘附復(fù)合物（簡(jiǎn)稱3C復(fù)合物），躍入眼簾。這是一類(lèi)位于突觸的遞質(zhì)釋放區(qū)域與受體表達(dá)區(qū)域的蛋白復(fù)合物，由三個(gè)主要成員相互結(jié)合而成：N-cadherin、β-catenin和αN-catenin。N-cadherin是一種跨膜蛋白，樹(shù)突棘上N-cadherin的胞外段會(huì)伸到突觸間隙中和軸突末端的N-cadherin胞外段“搭”在一起，如同魔力粘扣一樣形成粘附的效果。而在樹(shù)突棘細(xì)胞膜的另一面，N-cadherin的胞內(nèi)段和β-catenin、αN-catenin等蛋白組分組成蛋白復(fù)合體，招募肌動(dòng)蛋白骨架聚集，從而為樹(shù)突棘的結(jié)構(gòu)提供了物理性的支撐。尤為重要的是，3C復(fù)合物能夠響應(yīng)神經(jīng)電活動(dòng)發(fā)生上膜、內(nèi)吞等變化，從而將突觸前電活動(dòng)輸入的變化和突觸后樹(shù)突棘內(nèi)細(xì)胞骨架的變化相互關(guān)聯(lián)。

　　于翔研究組通過(guò)對(duì)體外培養(yǎng)的神經(jīng)元進(jìn)行活細(xì)胞成像，發(fā)現(xiàn)在單個(gè)樹(shù)突棘上局部富集3C復(fù)合物可以同時(shí)引起被操作樹(shù)突棘的增大和相鄰樹(shù)突棘的縮小或消失（圖3）。通過(guò)光遺傳學(xué)手段激活單個(gè)樹(shù)突棘并與相鄰未激活的樹(shù)突棘進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似的樹(shù)突棘命運(yùn)分化：前者增大而后者被修剪，并且這一過(guò)程依賴于3C復(fù)合物在兩個(gè)樹(shù)突棘中的重新分布。這種樹(shù)突棘的命運(yùn)分化取決于兩個(gè)樹(shù)突棘之間的物理距離和N-cadherin（3C復(fù)合物的重要組分）的運(yùn)動(dòng)性，而不依賴于蛋白合成或降解，進(jìn)一步說(shuō)明兩個(gè)樹(shù)突棘是對(duì)現(xiàn)存的3C復(fù)合物進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)，而不是各自對(duì)其進(jìn)行合成或降解。

　　圖3：(A) 小鼠觸須接受到的感覺(jué)刺激傳入到軀體感覺(jué)皮層神經(jīng)元（虛線為其傳導(dǎo)途徑）。(B)軀體感覺(jué)皮層桶狀區(qū)域第2/3層錐體神經(jīng)元的樹(shù)突棘示例。(C) 軀體感覺(jué)皮層神經(jīng)元樹(shù)突棘數(shù)目在正常（綠色）和修剪缺陷（灰色）情況下隨年齡變化的趨勢(shì)。(D) Cadherin/catenin復(fù)合物介導(dǎo)樹(shù)突棘修剪的競(jìng)爭(zhēng)模型：由感覺(jué)經(jīng)驗(yàn)所帶來(lái)的神經(jīng)電活動(dòng)增強(qiáng)導(dǎo)致相鄰樹(shù)突棘之間相互競(jìng)爭(zhēng)胞內(nèi)的cadherin/catenin復(fù)合物，這一競(jìng)爭(zhēng)導(dǎo)致后者在樹(shù)突棘之間的重新分布：獲得cadherin/catenin復(fù)合物較多的樹(shù)突棘得以存留、成熟，而失去該復(fù)合物的樹(shù)突棘則被修剪。

　　在體條件下，通過(guò)結(jié)合小鼠基因操作和定點(diǎn)病毒注射，于翔研究組使小鼠桶狀皮層中的一部分樹(shù)突棘在突觸前擁有更高的3C粘附水平。他們發(fā)現(xiàn)在經(jīng)歷了正常修剪之后，這些樹(shù)突棘更多的被保留下來(lái)，并且形態(tài)更為成熟，而其鄰近的低粘附的樹(shù)突棘則更多地被修剪掉。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明感覺(jué)經(jīng)驗(yàn)對(duì)于樹(shù)突棘修剪和成熟的調(diào)控也依賴于3C復(fù)合物的作用。

　　雖然我們離完全解開(kāi)大腦可塑性的秘密還很遙遠(yuǎn)，但是中科院神經(jīng)所于翔研究組的這項(xiàng)研究使我們?cè)谶@條路上前進(jìn)了一小步。通過(guò)這項(xiàng)工作，我們知道，在青春期的神經(jīng)環(huán)路精確化過(guò)程中，有一類(lèi)關(guān)鍵且有限的分子資源。這類(lèi)能夠促進(jìn)細(xì)胞粘附的3C復(fù)合物能夠加強(qiáng)樹(shù)突棘和它的突觸前“小伙伴”——軸突末端——之間的粘附作用，從而使樹(shù)突棘變得更加穩(wěn)定。然而好東西總是稀少的，細(xì)胞內(nèi)正常的3C復(fù)合物并不足以滿足每一個(gè)樹(shù)突棘的需求，因此相鄰的樹(shù)突棘之間就會(huì)產(chǎn)生對(duì)于這類(lèi)分子的競(jìng)爭(zhēng)。那些接受強(qiáng)輸入的樹(shù)突棘更容易在這樣的競(jìng)爭(zhēng)中勝出，搶奪到更多的3C粘附復(fù)合物。一旦最初的優(yōu)勢(shì)形成便一發(fā)而不可收拾，越來(lái)越多的3C復(fù)合物以一種正反饋的方式不斷積累到獲勝的樹(shù)突棘中，而那個(gè)失敗的樹(shù)突棘不斷失去3C復(fù)合物，只能任由自己的結(jié)構(gòu)松散、崩潰，最后難逃被修剪的命運(yùn)。神經(jīng)系統(tǒng)以這樣一種簡(jiǎn)單的競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制保證了使用頻率較高、輸入較強(qiáng)的環(huán)路聯(lián)接被保留下來(lái)并加以強(qiáng)化，而使用頻率低、輸入較弱的聯(lián)接被去除，從而使系統(tǒng)資源得到最優(yōu)化的分配，神經(jīng)環(huán)路的聯(lián)接更加精確。這一基于有限分子資源的競(jìng)爭(zhēng)分配機(jī)制在亞細(xì)胞的層面印證了那條“用之或棄之”的神經(jīng)科學(xué)基本概念，拓展了我們對(duì)于神經(jīng)環(huán)路精確化和大腦可塑性的理解，并且很可能代表了生物系統(tǒng)的一種普遍策略。

　　[1]邊文杰，于翔. 樹(shù)突棘的動(dòng)態(tài)變化與調(diào)控機(jī)制. 生命科學(xué), 2015, 27(3): 294-305

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